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Projektbeschreibung

Hereditäre zerebrovaskuläre Fehlbildungen

Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM1, CCM2, CCM3; MIM 116860, 603284, 603285), auch kavernöse Angiome oder Kavernome genannt, stehen im Mittelpunkt eines neuen Diagnostik- und Forschungsschwerpunktes der Arbeitsgruppe. Kavernome sind Blutgefässfehlbildungen, deren Zahl und Grösse mit steigendem Patientenalter zunehmen. Sie manifestieren sich gewöhnlich in der 2.-4. Lebensdekade mit rezidivierenden Kopfschmerzen, schwer therapierbaren Krampfanfällen und Hirnblutungen. Die Prävalenz von Kavernomen des zentralen Nervensystems liegt bei etwa 0.5%. Kavernome treten sporadisch oder familiär mit auto
somal-dominantem Erbgang auf. Erbliche Formen werden durch Mutationen in drei Genen verursacht: CCM1/KRIT1, CCM2/MGC4607/Malcavernin/OSM und CCM3/PDCD10. KRIT1 und Malcavernin werden u.a. eine Rolle bei der Integrin-vermittelten Zelladhäsion und im Stress-aktivierten p38 MAPK Signaltransduktionsweg zugeschrieben. Krankheitsverursachende Mutationen im PDCD10-Gen (Programmed Cell Death10) wurden 2005 erstmals publiziert. PDCD10 ist in apoptotischen Zelllinien hoch reguliert. Struktur und Funktion des CCM3-Genprodukts PDCD10 sind jedoch völlig unbekannt. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der funktionalen und entwicklungsbiologischen Charakterisierung von PDCD10 in Endothelzellkulturen und im Zebrafischmodellsystem.

Über die Aufklärung der molekularen Grundlagen zerebrovaskulärer Malformationen hinaus ist der Transfer dieses Wissens in die tägliche ärztliche Praxis ein Hauptanliegen. Um Klinik, Genetik, Pathogenese und Therapie zerebrovaskulärer Malformationen fachübergreifend behandeln zu können, erfolgt eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neurochirugie, Neurologie, Neuroradiologie und Humangenetik. Enge Kollaborationen bestehen mit der Marburger Universitätsklinik für Neurochirurgie und der Abteilung für Epileptologie des Universitätsspitals Zürich. Basis dieser Interaktionen und zentraler Bestandteil der humangenetischen Labortätigkeit ist die Durchführung einer über das „Exonscanning“ hinausgehenden, systematischen molekulargenetischen Kavernom-Diagnostik für den deutschsprachigen Raum sowie die konsiliarische genetische Beratung von Patienten und ratsuchenden Familien. Eine umfassende genetische Analyse deutscher Kavernom-Familien erfolgte bis zum Jahr 2005 nur in ausgewählten Einzelfällen im Rahmen der International Familial Cavernous Angioma Study an der McGill University in Montreal, Kanada. Folglich hat die Arbeitsgruppe mit ihrer Initiative eine Diagnostiklücke geschlossen und leistet einen Beitrag zur Entwicklung neuer interdisziplinärer Strukturen. Diese dienen vorrangig der Ausarbeitung optimaler diagnostischer und therapeutischer Strategien für Familien mit Risikopersonen.